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非侵入性心脏成像技术在冠状动脉疾病诊断中的应用进展

  目前,全球每年因冠状动脉疾病(coronaryarterydisease,CAD)而死亡的人数为1730万,且其患病率还在持续增加。冠状动脉造影术是诊断CAD的金标准,但它在冠状动脉的功能及病理学检测方面存在局限性,且无法获得冠状动脉病变部位的精确数据(管腔狭窄面积、狭窄长度等),因此血管腔内影像技术及血流动力学检测技术应运而生,如血流储备分数检测、血管内超声及光学相干断层扫描等。然而,这些检测手段均依赖于经皮介入导管技术的支持,属于侵入性的有创操作,存在血管损伤、医源性感染等相关风险,且无法获得患者在运动负荷状态下的心肌灌注数据。

  随着影像学技术的不断进步,各种非侵入性心脏成像技术逐渐出现并开始应用于CAD的诊断。这些成像技术既可以为医师提供详细的冠状动脉功能或解剖病理学方面的信息,还可以协助制订CAD治疗策略及预后评估。现就目前常用的几种非侵入性心脏成像技术及近年新出现的相关技术予以综述,以评价它们的优点、局限性及在临床研究中的潜在价值。

  目前,最常使用的心肌灌注成像技术为SPECT。它在20世纪90年代被广泛使用,并逐渐取代了始于20世纪70年代的二维灌注成像。SPECT的基础是在静息及负荷状态下,分别对心脏180°平面投影图像进行三维数字化重建,然后将其分为多个代表放射性追踪剂分布状态的心脏切片及区域,与正常心肌相比,缺血区域的心肌细胞在负荷应激时血流灌注相对较少,所以放射性追踪剂在缺血区域的摄取也相对减少或缺损。若心脏某个区域在静息和负荷状态时均存在缺血现象,则表示该区域所对应的冠状动脉可能发生了狭窄或梗死。

  目前,最常用的放射性追踪剂为铊201(201Tl)和锝99m(99Tcm),由于99Tcm相较201Tl具有更高的能量放射水平及更少的组织衰减,所以使用99Tcm可以得到更高质量的灌注图像。SPECT负荷成像可通过运动或药物应激进行,其中运动是负荷应激的首选方法,它可以通过运动直接观察患者的各项生理指标,而药物应激通常使用血管扩张剂(腺苷或双嘧达莫)。多数情况下,SPECT-MPI会在冠状动脉直径狭窄超过50%~70%时检测到局部心肌缺血。一个对79项SPECT研究进行的荟萃分析表明,对于冠状动脉狭窄大于50%的患者,其SPECT诊断的灵敏度和特异度分别为86%和74%。

  另外,SPECT还可以利用201Tl的生物学特性来进行心肌细胞存活能力的评估,先通过给患者注射201Tl获得初始灌注图像,再于18~24h后重新采集图像。由于心肌细胞对201Tl的摄取依赖于完整的细胞膜和钠钾ATP酶,所以初始图像上显示灌注缺损的区域。重新采集图像后,其201Tl的摄取率如果相对正常区域增加50%以上,则表示该区域心肌细胞虽然处于缺血状态,但仍具有相对完整的细胞膜和钠钾ATP酶活力,即心肌细胞仍具有存活能力;若摄取率增加少于50%,则表示该区域的心肌细胞已不具备存活能力。因此,SPECT对放射性追踪剂摄取率的量化测定可以证实和预测缺血心肌细胞在血运重建前后是否存活,从而为血运重建治疗提供依据。

  但由于SPECT对心肌缺血的检测是基于心肌灌注在应激前后的相对变化,所以对三支冠状动脉病变或左主干病变患者进行诊断时,由于心肌大面积同时缺血,心肌血流储备较低,在静息及负荷状态下的心肌灌注相对变化不明显,故又被称作“平衡缺血”现象,可能出现假阴性的诊断结果。有研究显示,约15%的冠状动脉多支病变患者可能出现这种假阴性结果,而只有59%的左主干病变患者通过SPECT发现了心肌缺血。同时,衰减伪影的出现也会降低MPI的诊断特异性,出现假阳性结果,如男性中高位横膈膜造成的伪影可能导致出现下壁心肌缺血的灌注显像,而女性的乳房伪影可能导致出现前壁心肌缺血的灌注显像,但这些伪影可通过心电门控同步技术和衰减校正算法来进行不同程度的纠正。此外,其他疾病或病理变化在没有造成冠状动脉狭窄的情况下也可能导致心肌灌注显像的异常,如明显的左心室肥厚、肥厚型心肌病、心肌中的恶性沉积物、冠状动脉内皮功能障碍、X-综合征及微血管性心绞痛等。

  相对于SPECT提供的心肌灌注的定性或半定量评估,PET可以提供心肌血流量和心肌微循环的全定量评估,其成像的基本原理为将某种人体内的物质(一般为葡萄糖),标记上短寿命的放射性核素(18F、11C等)并注入人体,因放射性核素在衰变过程中释放正电子,正电子在随后的湮灭过程中会产生一对光子,这对光子可以通过高度灵敏的照相机捕捉,并经计算机进行校正和相关分析处理后得到能反映该放射性核素在心肌内部聚集情况的三维图像,及心肌灌注-代谢的相关数据,从而比较精确地测量出心肌血流量,并对心肌动脉的微循环及心肌代谢情况进行评估,将CAD的诊断从病理解剖层面拓展到生物代谢层面。目前,常用的放射性标志物为18F-氟代脱氧葡萄糖。

  由于缺血心肌细胞与正常心肌细胞对葡萄糖的代谢状态不同,故通过PET测定18F-氟代脱氧葡萄糖在心肌灌注中的摄取情况,可以判断心肌缺血的程度和区域,甚至可以检测到心肌微血管功能层面的改变,这种早期发现将使医师可在CAD完全出现之前对患者的生活方式或危险因素进行干预。

  Nandalur等发现,PET诊断CAD的灵敏度为92%,特异度为85%。而PET对CAD患者预后判断的价值也在研究中得到证实,Marwick和Hollman在685例可疑或已确诊为CAD的患者中发现,PET心肌灌注扫描正常患者的死亡率明显低于扫描异常患者。Yoshinaga等对367例患者行PET心肌灌注扫描后随访发现,灌注正常组患者1年内心脏不良事件的发生率为0.4%,轻度灌注异常组为2.3%,中度至重度灌注缺损组为7%。此外,PET也可用于预测再灌注治疗后心肌细胞的存活能力。

  根据心肌的运动功能及灌注-代谢特点,可以将心肌分为以下4种状态:①灌注和收缩功能降低但代谢功能正常的心肌,称为“冬眠”的存活心肌;②节段运动功能失调但灌注和代谢正常的心肌,代表心肌重构;③为灌注和代谢均已出现减少或缺损的心肌,提示心肌瘢痕;④为运动功能、灌注和代谢均无异常的心肌,代表完全正常的心肌。前两种心肌由于代谢功能正常,若及时得到血运重建治疗可以完全或部分恢复其生理功能,而第三种心肌由于代谢功能已基本消失,即使进行了血运重建,其生理功能也无法恢复,这些信息可以协助临床医师判断是否有必要对缺血区域的冠状动脉进行干预,同时也为评估患者预后提供依据。

  与SPECT相比,PET的检查价格相对昂贵,但辐射暴露较少,导致假阳性与假阴性结果的影响因素更少,如多支冠状动脉狭窄、左主干狭窄及伪影的存在等。在一项对11862例患者进行的大型荟萃分析中,PET显示出较SPECT更高的诊断CAD的敏感性。其缺点为使用的放射性追踪剂成本昂贵;患者机体的代谢状态对FDG的摄取影响较大,可能对评估心肌灌注-代谢的准确性产生干扰。

  负荷超声心动图是指让患者处于运动状态或多巴酚丁胺、腺苷等药物负荷下,引发患者心肌需氧量增加,若冠状动脉存在病变,则患者心肌血流灌注受限,从而导致心肌室壁运动异常,并反映到超声心动图中,由此判断心肌是否缺血,其他信息则通过静息状态的超声图像获得,如各心室的大小、心脏收缩和舒张功能、肺动脉压力等。它的最大优点为无电离辐射,因此在年轻患者及妊娠患者中使用较多。

  在运动方式上,患者可以选择跑步机或运动单车,而跑步机较运动单车产生的心脏负荷更高。如果患者无法耐受运动,可以使用多巴酚丁胺诱发心肌耗氧量增加。当室壁心肌运动在静息及负荷状态下均为正常时,提示无心肌缺血;当负荷状态下≥2个室壁节段运动减退或运动异常时,可诊断为心肌缺血;如果心肌有瘢痕,则在静息和负荷状态时均会有室壁运动障碍的表现。

  研究显示,负荷超声心动图诊断CAD的总体灵敏度为88%,特异度为83%。不同负荷方式下超声心动图诊断的敏感性和特异性也不同:使用多巴酚丁胺、运动和双嘧达莫负荷方式诊断的灵敏度分别为80%、85%和78%,特异度分别为86%、76%和91%。与单支血管病变患者相比,负荷超声心电图对多支冠状动脉病变患者CAD诊断的敏感性较高,而对回旋支病变患者的诊断敏感性较低,可能与回旋支供血区域较小及该区域容易出现成像伪影有关。

  负荷超声心动图已被证明是心脏不良事件的独立预测因素,一项纳入32739例患者的研究显示,正常负荷超声心动图患者的年不良事件发生率(死亡或心肌梗死)为1.2%,异常者为7%。而静脉造影剂与三维超声心动图联合使用,可以实现对心肌灌注的量化评估,从而进一步提高诊断的敏感性和特异性。近年来,关于超声心动图用于心肌缺血评价的最新技术为左心室应变测定,应变是衡量心肌变形的指标,可通过组织多普勒成像或二维斑点追踪超声心动图对其进行评估,从而定量测定心肌缺血或梗死的范围及程度。该技术的诊断价值已在急性心肌缺血和心肌梗死的动物模型中得到验证。

  与SPECT相比,负荷超声心动图在诊断左主干和三支血管病变的CAD方面可能更有优势,因为它不受“平衡缺血”现象的影响;负荷超声心动图的诊断敏感性稍低,但特异性较高。因此,其总体诊断性能与SPECT相似。在美国心脏协会及美国心脏病学会指南中,药物负荷超声心动图用于诊断无法耐受运动的CAD患者的推荐级别为ⅠB类,与药物负荷SPECT的推荐级别相同。而负荷超声心动图的主要缺点为其诊断的准确性高度依赖于超声医师的操作水平。此外,在严重左心室功能不全、血压水平较低、缺血面积较小、左心室肥厚等情况下可能出现假阴性的诊断结果。

  近年来,在诊断CAD方面使用较为广泛的心脏CT成像技术为CCTA,它已成为目前临床诊断CAD的重要手段之一。其主要原理是通过给患者静脉注射适当对比增强剂后,利用多排螺旋CT对冠状动脉进行扫描,从而了解冠状动脉病变的情况,且结合心电门控同步技术,可以在一个心动周期内选取最恰当的时机采集图像,进一步减少了因心脏搏动导致的运动伪影出现。最新一代的广域探测技术可以在一个心动周期内对整个心脏(12~16cm范围)进行成像,从而使心律失常患者可以得到较为理想的图像。

  目前,CCTA除了可以通过对管壁、管腔进行三维解剖成像来提供有关狭窄程度、斑块负荷等信息外,还能够通过分析衰减信号的特点准确评估冠状动脉粥样硬化斑块的病理特征,如纤维斑块显示为高衰减,具有大的坏死核心或脂质池的斑块则显示为低衰减,准确了解病变特点可以帮助临床医师制订更加个体化的治疗策略及预测未来不良事件的发生。

  对于急诊胸痛患者,CCTA可以更快地协助鉴别诊断,在尽可能短的时间内对患者进行分诊,从而为是否进一步行侵入性血管造影提供依据。一项对1869例急性胸痛患者进行的荟萃分析显示,CCTA明显缩短了患者的住院时间。其主要缺点为对患者心率、心律有一定要求,辐射剂量较高,且可能因使用对比增强剂而出现过敏反应及肾脏损害。

  CACS是指在不使用对比增强剂的心脏CT成像的基础上,通过测量冠状动脉中的高密度钙化斑点来对血管钙化情况进行评分,评分越高则钙化程度越重。由于冠状动脉钙化程度与血管粥样硬化斑块的体积成正比,且在急性破裂的斑块愈合处和易损斑块的表面往往有斑点状或碎裂状的钙化沉积,稳定性斑块则表现为动脉壁内较大面积的局灶性钙化,所以CACS可以通过观察血管钙化情况对粥样斑块的负荷及稳定性进行快速推测。虽然钙化斑块通常是稳定的,但钙化负荷越高,其发生斑块破裂的可能性就越大。所以CACS还可以预测CAD患者发生不良事件的风险,且无需静脉注射对比增强剂或任何预先用药,患者接受的辐射剂量仅为1mSv,相当于采集一张乳房X线照片的剂量。

  一项纳入了3398例患者的多中心、前瞻性研究发现,CACS分数与心血管不良事件风险呈正相关。另一项对9715例患者进行的大型前瞻性随访研究中,CACS为0分且冠心病危险分层为低到中危的患者15年内的死亡率明显低于其他患者,且不受年龄或性别的影响,提示CACS分数低的患者预后良好。但对于规律服用他汀类药物的患者,其抗炎抗脂的药理作用可能会使斑块中富含脂质的部分脱脂,出现CACS假性升高,故该类患者不推荐进行CACS。但不论是CCTA还是CACS,他们的共同局限性为只能提供解剖学及病理学层面的相关描述,无法发现血管狭窄导致的功能学改变,而近年出现的CT灌注成像和CT血流储备分数测定技术克服了这一困难。

  CT灌注成像的基本原理是在给患者使用血管扩张药物(双嘧达莫或腺苷)前后,通过CT动态捕获冠状动脉和心肌中的血流及对比剂的动力学数据并加以对比,计算出心肌中的绝对血流量。研究显示,它与侵入性血流储备分数(fractionalflowreserve,FFR)测定在评价冠状动脉血流功能学方面具有良好的相关性,可以协助判断冠状动脉狭窄对心肌供血产生的影响。

  另有研究指出,CT灌注成像联合CCTA用于鉴别冠状动脉狭窄引起心肌缺血的灵敏度为86%,特异度为92%。但该技术目前还存在一些局限性,如CT灌注成像需二次扫描,意味着患者辐射暴露的增加;另外心肌对比度的衰减程度不稳定,受操作人员技术水平及扫描参数设定的影响较大。

  CT-FFR是利用流体动力学理论通过CT对心肌和冠状动脉进行分割扫描并评估各区域的血流量,为冠状动脉的每个节段提供一个非侵入性的FFR值,从而使人们可以查看冠状动脉循环中所有节段的FFR值,并评估某个病变导致的血流功能学影响。它具有既不需要二次扫描也不需要额外注射增强对比剂的优点,还允许医师进行可视化的虚拟支架植入来制订介入治疗策略及预测支架植入后的疗效。

  在DISCOVER-FLOW试验中,学者对分别接受了CCTA和冠状动脉造影的103例患者的159支血管进行了CT-FFR和侵入性FFR测定,结果显示CT-FFR对罪犯血管病变检测的准确度为84.3%、灵敏度为87.9%、特异度为82.2%,且其与侵入性FFR具有良好的相关性。虽然与侵入性FFR相比,CT-FFR的耗时较长,在获得相关数据后,还需要额外的设备进行二次处理,但随着相关技术的进步,这一缺点有望得到改善。

  近年来,磁共振血管造影已广泛应用于外周血管狭窄的检测,但由于心脏搏动对图像采集的影响较大,所以磁共振在冠状动脉成像中的应用一直比较滞后。近年来,随着全心脏3D磁共振扫描、门控图像同步采集等技术的出现,MRCA应运而生,其是通过给患者静脉注射适当对比增强剂后,利用磁共振成像结合门控同步技术,在心搏间歇期对冠状动脉进行扫描并得到相关病变信息。目前,MRCA的图像分辨率约为1mm,其可成功检测到较大心外膜冠状动脉的狭窄,但对较小冠状动脉分支的检测效果不理想。

  日本的一项多中心研究以冠状动脉造影为金标准,结果显示MRCA诊断CAD的灵敏度、特异度及准确度分别为88%、72%和79%。但在Schuetz等的荟萃分析中,CCTA排除CAD的阴性诊断准确率优于MRCA。虽然与CCTA相比,MRCA不是检测冠状动脉狭窄的首选方法,但它在检测冠状动脉结构异常(冠状动脉畸形、冠状动脉瘤)方面仍具有很高价值。

  PCMR是指通过使用钆造影剂及血管扩张剂,采用与MPI相似的方式获得静息和药物负荷时的心肌灌注图像来鉴别心肌供血是否出现异常,从而判断冠状动脉是否存在病变。研究显示,与SPECT相比,PCMR具有与其相当或更好的诊断能力。一项多中心研究将PCMR与SPECT进行了比较,结果显示两者的诊断能力相似,表明PCMR可作为SPECT在CAD诊断中的替代方法。

  有学者在CE-MARC研究纳入了752例疑似心绞痛并至少具有一种心血管危险因素的患者,并对这些患者分别进行了CMR、SPECT和有创冠状动脉造影,结果发现与SPECT相比,PCMR诊断的灵敏度为86.5%(SPECT为66.5%),阴性预测值为90.5%(SPECT为79.1%)。且在5年随访中,与SPECT相比,PCMR对不良心脏事件具有更高的预测价值。另外,使用钆造影剂的增强心肌磁共振扫描能识别出≥1g的心肌瘢痕组织,而心肌瘢痕组织的存在对心脏不良事件的发生具有独立预测价值。

  另一种使用磁共振显像技术评估心肌缺血的手段为药物负荷CMR,与负荷超声心动图相似,它也是利用药物负荷(注射多巴酚丁胺)增加心肌需氧量,同时通过CMR观察心肌室壁运动是否异常,但无需使用钆造影剂。相对于负荷超声心动图,其缺点为患者在检查过程无法进行心电图监测(监测设备无法靠近磁共振扫描仪),对ST段压低或心律失常等病理变化无法进行观察,从而影响诊断的敏感性。一项前瞻性研究分别对208例患者进行了药物负荷超声心动图与药物负荷CMR,结果显示与负荷超声心动图相比,药物负荷CMR检测室壁运动异常的准确性更高。另外,药物负荷CMR还可用于计算心肌FFR。

  研究显示,药物负荷CMR在辨别冠状动脉病变引起的血流动力学异常的灵敏度和特异度分别为侵入性FFR的88%和90%,与CT-FFR相当,且没有辐射暴露。可见,CMR较其他非侵入成像技术诊断价值相当,在某些方面甚至更好,且无电离辐射和软组织衰减伪影。对于胸痛患者,这是一种潜在的影像学选择,其缺点为价格相对昂贵,检查耗时较长且对于有磁性金属植入物的患者是禁忌。

  随着技术的进步,非侵入性心脏成像技术不仅在CAD诊断方面价值愈加明显,且在确定疾病预后、制订治疗策略方面也发挥了重要作用。这些成像技术在诊断价值和成本、便捷性等方面均具有各自的优势和局限性,虽然美国心脏协会、美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的指南对于如何选择这些成像技术进行了部分推荐,但其具体应用还需要密切结合患者的临床情况。总之,影像学检查的价值不仅仅在于其定义或排除疾病的能力,还在于其获得的信息如何能使患者寿命延长,使患者生活质量提高。未来随着相关研究的进一步深入,相信这些问题均会得到逐步解决。

  来源:贾璐,杨毅宁.非侵入性心脏成像技术在冠状动脉疾病诊断中的应用进展[J].医学综述,2019(07):1404-1410.